Este derradeiro episódio da saga abandona pela primeira vez o costumeiro "futuro próximo" e volta no tempo, se ambientando em plena Guerra Fria - mais precisamente, em 1964, alguns anos depois da crise dos mísseis nucleares cubanos. O novo ambiente muda diversos elementos tradicionais da série: nada de radar Soliton, prédios modernos, robôs gigantes, e tendo em vista que o protagonista Solid Snake só virá a nascer dez anos depois, o game ganha um novo herói - que os fãs mais ardorosos já devem saber quem é.

O protagonista do jogo ganha uma nova barra ao lado da energia, que mede sua resistência (pense nisso como o cansaço do herói). Movimentos como andar sem fazer barulho ou nadar consomem mais rapidamente essa barra, que é preenchida quando o herói se alimenta. Com exceção de um item, não é possível recarregar diretamente a energia do personagem, que se regenera mais rapidamente quando a barra está cheia. Falta de resistência ("stamina" no jogo) também acarreta uma série de outros problemas - as mãos de Snake tremem quando ele tenta mirar e seu estômago ronca, chamando atenção dos inimigos.